NNH – bardzo rzadka choroba krwi

Nocna napadowa hemoglobinuria – nazwa tej choroby jest historyczna i myląca, ponieważ schorzenie występuje całodobowo a nie tylko w nocy.

Nocna napadowa hemoglobinuria – NNH (ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) należy do chorób rzadkich. Zapadalność roczna wy­nosi około 1/1 milion populacji – są to dane z USA, gdyż nie ma polskiego rejestru. Choro­ba może wystąpić w każdym wieku, ale głównie u osób od 25 do 45 r.ż., równie często u kobiet i u mężczyzn. Jest nabytym defektem klo­nalnym krwiotwórczej komórki macierzystej. Defekt ten powstaje wskutek mutacji genu PIGA znajdującego się na chromosomie X. Re­zultatem jest niedobór glikozylofosfatydylo­inozytolu (GPI) w krwiotwórczych komórkach macierzystych. Nieprawidłowość jest przeka­zywana aż do ich komórek potomnych, czyli erytrocytów, krwinek białych i płytek krwi.

Krwinki bez ochrony

GPI pełni ważną rolę – jak kotwica utrzymu­je na błonach komórkowych białka chronią­ce krwinki przed agresją własnego układu odpornościowego, szczególnie dopełniacza (komplementu). Na erytrocytach powstałych ze zmutowanych krwiotwórczych komórek macierzystych stwierdza się brak lub niedobór dwóch ważnych białek chroniących je przed atakiem dopełniacza: CD55 – czynnika przy­śpieszającego rozkład, oraz CD59 – inhibitora biernego rozpadu błony. Ponieważ krwinka nie jest chroniona, aktywacja układu dopełniacza powoduje perforację błony erytrocytów i ich przyśpieszone zniszczenie (hemolizę). Pro­wadzi to do niedokrwistości hemolitycznej, jedynej wywołanej czynnikami wewnątrzkrwin­kowymi. W NNH występuje ciągłe niszczenie krwinek czerwonych (niedokrwistość hemo­lityczna), zakrzepica i niewydolność szpiku. U części chorych na NNH może współistnieć niewydolność szpiku, objawiająca się niedo­borem komórek jednej linii, np. tylko płytek krwi (cytopenia), bądź trzech linii (pancytope­nia) czyli krwinek czerwonych, białych i płytek krwi. Może też rozwinąć się pełnoobjawowa niedokrwistość aplastyczna.

Mimo że zmieniony klon komórkowy NNH z mutacją PIGA jest bardzo ekspansywny i wypiera klon prawidłowy, nocna napadowa hemoglobinuria nie jest chorobą nowotwo­rową. Nadal nie jest w pełni wyjaśnione, jak odbywa się wypieranie prawidłowych ko­mórek, ale wiadomo, że w nieprawidłowych komórkach krwiotwórczych musi pojawić się dodatkowa mutacja, aby mogły one zdomi­nować komórki zdrowe.

Rozmaitość objawów NNH

Prowadząca do niedokrwistości hemoliza utrzymuje się przewlekle, jakkolwiek zda­rzają się zaostrzenia (napady), które często występują w godzinach porannych i są związa­ne z obniżeniem pH, ale wywołują je zakażenia, stres lub znaczny wysiłek fizyczny.

W NNH pojawiają się zmiany – których pacjent doświadcza i je ocenia. Są to: zmęczenie, osłabienie, poczucie choroby, duszność, ból głowy, ból w klatce piersiowej i/lub w jamie brzusznej, bolesne połykanie, za­burzenia erekcji. Z kolei do oznak obiektywnych należą: ciemne zabarwienia moczu (hemo­globinuria) – notowane u 25 % chorych, żół­taczka i zakrzepica w nietypowych miejscach. Ciemne zabarwienie moczu wynika z obecności barwnika – hemoglobiny (hemoglobinuria) czy hemosyderyny.

Objawy NNH można powiązać ściślej z pato­mechanizmem choroby i wyodrębnić te zwią­zane z hemolizą, zakrzepicą czy niewydolno­ścią szpiku. Do symptomów z pierwszej grupy należą m.in. zażółcenie powłok, ciemny mocz oddawany w nocy lub rano (25%chorych), dy­stonia mięśni gładkich (ból brzucha, dysfagia, impotencja). W tej grupie znajdują się też objawy nerkowe, jak ostre uszkodzenie nerek w wyniku ciężkiej hemolizy z następową he­moglobinurią lub przewlekła choroba nerek u chorych o dłuższym przebiegu NNH, powstająca wskutek zaburzenia czynności cewek nerkowych wywołanego przez złogi że­laza. Symptomy związane z zakrzepicą (głów­nie żylną), często dotyczą choroby przebiega­jącej gwałtownie i z nawrotami. Może wystąpić zakrzepica żył trzewnych – zwłaszcza przy nasilonej hemolizie lub po zabiegach opera­cyjnych. Jest nietypowo zlokalizowana, np. w skórze, żyłach trzewnych, żyłach mózgu. Konsekwencją niewydolności szpiku są nato­miast głównie zakażenia i krwawienia.

Podejrzenie NNH – konieczne szczegółowe badania

Osoba, która ma objawy mogące sugerować NNH, powinna zgłosić się do lekarza rodzin­nego. Jeśli badanie morfologii krwi wykaże obecność niedokrwistości ze zwiększoną licz­bą retikulocytów (a u wielu także zmniejszenie liczby neutrofili i płytek krwi), zapewne pacjent zostanie skierowany do hematologa. Wynik ba­dania szpiku kostnego wskaże, czy poza ewen­tualnym zwiększeniem linii czerwonokrwinko­wej nie ma zmian wskazujących na NNH i czy nie występują inne nieprawidłowości sugeru­jące obecność niewydolności szpiku czy ze­społu mielodysplastycznego. Dzięki badaniom biochemicznym można ocenić, czy występują zmiany świadczące o wewnątrznaczyniowej hemolizie, której skutkiem jest przyśpieszone niszczenie krwinek czerwonych – wskaże na to zwiększone stężenie enzymu dehydrogenazy mleczanowej (LDH), natomiast bezpośredni test antyglobulinowy (dawniej zwany testem Coombsa) będzie ujemny. Złotym standardem potwierdzającym rozpoznanie NNH jest brak ekspresji białek związanych z GPI czyli CD55 i CD59 w komórkach z co najmniej dwóch linii (leukocyty i erytrocyty) w badaniu przeprowa­dzonym w cytometrze przepływowym.

U każdego chorego z nowo rozpoznaną NNH, ze względu na możliwość ekspansji lub zanik­nięcia zmutowanego klonu komórek, wska­zane jest systematyczne monitorowanie jego wielkości. W pierwszym roku od momentu rozpoznania badania te powinny odbywać się co 3-6 miesięcy, a następnie co 6-12 miesię­cy. Pacjenci po allogenicznym przeszczepie­niu krwiotwórczych komórek macierzystych wymagają monitorowania obecności klonu NNH i choroby resztkowej.

Leczenie to nie zawsze wyleczenie

Jedyną metodą umożliwiającą wyleczenie – dzięki usunięciu (eradykacji) zmutowanego klonu NNH – jest allogeniczne przeszczepie­nie krwiotwórczych komórek macierzystych. Opcję tę rozważa się zwłaszcza przy spółistnie­niu niewydolności szpiku i braku skuteczności leczenia farmakologicznego. Jednakże wią­że się to z wysokim ryzykiem powikłań we wczesnym okresie potransplantacyjnym. Obecnie leczenie z wyboru stanowią prze­ciwciała monoklonalne hamujące składową C5 dopełniacza, które istotnie zmniejszają zapotrzebowanie na przetoczenia krwinek czerwonych oraz ryzyko powikłań zakrzepo­wo- zatorowych. Zarejestrowane są dwa leki – jeden z nich, który stosuje się dożylnie co 2 tygodnie, jest dostępny w Polsce w ramach programu NFZ. Lek należy podawać stale lub do znacznego zmniejszenia się klonu NNH i ustąpienia objawów choroby. Wszyscy chorzy na 2 tygodnie przed podjęciem tego lecze­nia powinni być zaszczepieni, aby zmniejszyć ryzyko zakażenia bakteriami otoczkowymi, w tym szczególnie ciężkiego zakażenia wy­wołanego przez Neisseria meningitidis. Każdą infekcję u chorego na NNH należy traktować bardzo poważnie i intensywnie leczyć.

Największe znaczenie w leczeniu zakrzepicy ma hamowanie dopełniacza. W razie wystą­pienia ostrej zakrzepicy stosuje się heparynę, następnie leki z grupy antagonistów witaminy K lub doustne leki nie będące antagonistami witaminy K, bezpośrednio hamujące czynni­ki biorące udział w procesie krzepnięcia krwi – czynnik Xa lub trombinę.

NNH – zagrożenie dla życia i jego jakości

NNH jest chorobą groźną dla życia. Średni czas przeżycia wynosi około 15 lat. Obserwa­cje wskazują, że 5 lat od rozpoznania przeżywa 78% chorych, a 15 lat od rozpoznania – za­ledwie 48%. Za 40–67% zgonów w populacji pacjentów z NNH odpowiada żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Około 29-44% chorych doświadcza co najmniej jednego incydentu zakrzepowo-zatorowego i już pierwszy zwięk­sza ryzyko zgonu 5-10-krotnie. Warto pamię­tać, że około 64% chorych na NNH ma przewle­kłą chorobę nerek, która odpowiada za 8-18% zgonów. Nadciśnienie płucne występuje u oko­ło 47% chorych, często spowodowane przebytą mikrozatorowością płucną.

Jakość życia u chorych na NNH jest gorsza z wielu przyczyn. Z powodu samej choroby, m.in. stałego poczucia zmęczenia (80%), osła­bienia, bóli o różnej lokalizacji, m.in. bóli gło­wy (63%). Uciążliwe jest też leczenie, ponie­waż niektórzy pacjenci muszą zgłaszać się do szpitala w związku z koniecznością częstych przetoczeń składników krwi i cyklicznego poda­wania leków. Niejednokrotnie wymaga to dojaz­du do innego miasta, konieczności uzyskania dni wolnych w pracy czy szkole. Ważne znacze­nie ma też obawa o przyszłość własną i rodzi­ny, niepokój związany z przebiegiem choroby i leczenia. Sytuacja chorych na NNH poprawiła się po wprowadzeniu programu lekowego Narodo­wego Funduszu Zdrowia, dzięki czemu pacjen­ci chorzy na NNH mogą prowadzić normalne życie i czują się bezpieczniej.